冠心病者使用阿司匹林会抵抗？

抗血小板治疗是CHD二级预防的最重要措施之一，阿司匹林是传统的抗血小板药物，常规用于CHD的二级预防。阿司匹林的广泛应用使心血管疾病患者主要事件发生率降低25%。但其抗血小板聚集作用并非对所有患者都有效，部分服用治疗剂量甚至大剂量阿司匹林的患者仍然发生了血栓栓塞性事件，此现象被称为阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)，也称临床阿司匹林抵抗。

在实验室检查中，阿司匹林不能抑制血小板的功能(包括不能抑制血栓素的生物合成及血小板聚集等)被定义为“生化阿司匹林抵抗”。本研究通过检测CHD患者服用阿司匹林后的血小板聚集率(PAG)，了解CHD患者的AN发生情况，并且对其相关因素进行了初步探讨。

1　资料与方法

1.1一般资料：2005年10月至2007年4月选取本院门诊、住院cHD患者156例。cHD诊断标准：有胸闷和/或胸痛症状，同时冠状动脉(冠脉)造影：至少有1支冠脉(左主干、前降支、左回旋支、右冠脉)直径狭窄≥50%。入选标准：已口服肠溶阿司匹林(拜阿司匹灵，德国拜耳医药保健有限公司生产，O.1/日)≥7天。

排除标准：(1)急、慢性感染;(2)急性心肌梗死，急性左心衰，心源性休克;(3)2个月内有脑血管意外史;(4)肝、肾、呼吸功能不全;(5)创伤或手术后1月内;(6)各种血液病及出血性疾病;(7)消化性溃疡和其他消化道疾病;(8)2周内服用过氯吡格雷、噻氯匹定、非甾体抗炎药、华法林或使用肝素。

1.2研究方法：入选患者每日早饭后半小时服用肠溶阿司匹林100rag，连服6天后2—3小时内，用质量分数为3.18%的枸橡酸钠按l：9比例抗凝的真空管抽取肘静脉血3ml，弃去前面的lml，将血与抗凝剂混匀，废弃溶血及乳糜血的样本。于取血2小时内，采用血小板聚集仪分别测定二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集率;同时用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝的真空管抽取肘静脉血5ml，送检血常规及生化指标。

血小板聚集率测定仪器采用美国CHRONO-LOG-560血小板聚集率测定仪;血小板聚集诱导剂为美国Helerma实验室生产，AA的终浓度为O.5rmnol/L，ADP进口分装，终浓度为10tanol/L。血小板聚集试验用光比浊法。

以1000r/rain(离心半径6mm)离心10分钟，提取富含血小板的血浆(platelet.rich pI，PRP);再以3000r/min(离心半径6mm)离心20分钟，提取缺乏血小板的血浆(platelet-poor plas.rlla，PPP);血小板计数为(10一20)x 109/L。以PPP作空白对照，用PPP调整PRP至(200—300)×lO，用血小板聚集检测仪光比浊法进行不同诱导剂的血小板聚集试验。

1.3评价标准：用10tM ADP作诱导剂，其PAGe>70%，同时用O.5mmol/L AA作诱导剂，其PAGe>20%者属All;仅符合其中一项为阿司匹林半抵抗(ASR);两项均不符合者为阿司匹林敏感(As)。

1.4统计学处理：用SPSSlI.5 forwindow软件进行数据处理。计量资料采用均数±标准差表示，两组间均数比较采用t检验，三组间比较用方差分析(One-WayANOVA，LSD检验)，率的比较采用Y检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 AR、ASR和AS发生率：All发生率为22.44%(35例)，ASR发生率是17.95%(28例)，AS发生率是59.62%(93例)。AR、ASR和As组AA、ADP诱导剂诱发的血小板聚集率结果见表1。

2.2有阿司匹林对抗(AR+ASR)与无对抗(AS)两组临床情况比较：All+ASR组中的糖尿病患者所占比例(28.57%)较AS组(9.68%)多(P

3　讨论

血小板凝聚、血栓形成在CHD病理生理上有重要作用。在人体内刺激血小板聚集，并诱导血栓形成的是由AA生成的血栓素a2(TXA2)，环氧化酶(COX)是该过程中关键限速酶。COX以COX-1与COX-2两种形式存在，阿司匹林抗血小板聚集的作用机制为分别对COX-1与COX-2活性中心的丝氨酸残基进行乙酰化修饰而灭活COX-1、COX-2，减少TXA2的生成。从而抑制血小板聚集。

AR患者的心脑血管不良事件发生率明显升高，但AR的检测标准在不同报道中有所不同，不同实验室检查显示AR的发生几率为5.5%-56.8%。这可能与研究者选择的研究对象、方法不一致有关。PAG检测判定AR是目前较好的方法，本文采用此法，用诱导剂AA、ADP进行血小板聚集试验以观察服用100mg/d阿司匹林的CHD患者中AR的发生情况。

AR机制尚未明确，其原因可能为：(1)血小板被其他途径激活，不能被阿司匹林阻断;(2)有些患者可能需要比常规剂量更大的剂量才能得到最佳抗栓效果。COX-l、COX-2分别存在于血小板和有核细胞，小剂量阿司匹林能灭活95%以上COX-1。要有效抑制COX-2需要较大剂量阿司匹林;(3)某些患者尽管应用常规剂量阿司匹林但仍能生成TXA2，使阿司匹林治疗无效。

本文AR+ASR组中的糖尿病患者所占比例较AS组多(P　　Hobikoglu等报道急性冠脉综合征病人AR发生率高于稳定型冠心病患者。急性心肌梗死、不稳定型心绞痛患者TXA2合成增加。本研究稳定型心绞痛患者所占比例有少于us组倾向。无显著性差异(P=0.067)，不稳定型心绞痛患者所占比例(69.84%)较As组所占比例(54.84%)多，但无显著性差异(p=O.137);提示AR与心绞痛是否稳定可能无明显关系。

也可能与例数少有关，应继续观察。 AR+ASR组患者血浆TC、LDL-C浓度显著高于AS组(p<0.05)，提示血脂高者容易出现AR。Friend等对血脂水平影响阿司匹林抗血小板聚集作用的研究表明，血TC、LDL-C水平增高可导致机体对阿司匹林反应不佳，将T℃水平分为4个象限，上1/4象限者阿司匹林治疗效果明显比下1/4象限者差。