药物治疗心力衰竭

心功能不全又称心力衰竭，是指心脏的功能减退，不能有效地推动血液周行全身以满足机体组织代谢的现象。是心血管疾病常见的并发症，也是心血管疾病常见的死亡原因。

心衰冶疗的要选对药物，经过医学专家和教授的研究，现在有以下几种药物治疗心衰竭：

1、增强利钠肽系统

增强利钠肽系统是心力衰竭治疗的良策之一,可通过下列措施加以实现： 给予外源性心房利钠肽(ANP) 、脑利钠肽(BNP) ;应用利钠肽受体激动药(NPR2A) 及应用中性内肽酶(NEP) 抑制药。

1. 1 　利钠肽　静脉输注BNP 具有较强的排钠、利尿、扩张血管,抗有丝分裂、抗去甲肾上腺素(NE) 、肾素、醛固酮的效应,并能在心肌舒张过程中起松弛作用。血浆BNP 水平的高低可作为左室收缩舒张功能不全病人诊断、治疗评估及预后估测的指标。

重组人脑利钠肽( recombinant human BNP ,rhBNP) 为一合成肽,作用与内源性BNP 相似,用于急性失代偿性心力衰竭的短期住院治疗,安全性较好,其特点是扩管、降压而不加快心率,不激活肾素2血管紧张素2醛固酮系统(RAAS) 。BNP 与强效利尿药呋塞米合用,可增强呋塞米的利钠、利尿效果,维持肾小球滤过率,并抑制呋塞米所致的醛固酮激活。

ACC2007 推荐了FUSION(奈西立肽连续滴注治疗心力衰竭病人的随访) Ⅱ期试验,主要考察与安慰剂相比,作为出院治疗方案的每周1 次或两周1 次的奈西立肽治疗对终末期心力衰竭病人的效果。奈西立肽序贯治疗对慢性心力衰竭无效,仅可用于急性期治疗。

1. 2 　中性内肽酶/ ACE 双酶抑制剂　既能抑制BNP 分解、增强有利的神经体液作用,又能同时对抗肾素2血管紧张素系统(RAS) 、抑制有害的神经激素作用,曾被认为是很有前途的新一代抗心力衰竭药。其中报道最多的是奥马曲拉(omapat riat ) 。

临床证实奥马曲拉对N YHA Ⅱ级～ Ⅳ级的心力衰竭病人有效,但并不优于依那普利。因其降压和致血管性水肿的发生率均较依那普利组为多。迄今,奥马曲拉尚未被批准用于心力衰竭的治疗。

2 、血管加压素受体拮抗剂

血管加压素受体拮抗剂托伐普坦(tolvaptan) 可选择性阻断肾小管上的精氨酸血管加压素(AVP)受体,并有排水不排钠的特点。此有助于机体动员过多体液,增加血Na + 的渗透性,此类药物又称利水药,它可能是治疗低血Na + 症的有效药;AVP 具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ) 及致心室重构等作用,是心力衰竭恶化的因素之一;心力衰竭病人血中AVP 水平随病情严重程度而增加。

短期应用AVP 受体阻断剂托伐普坦、conivaptan 能改善心力衰竭病人血流动力学效应和低钠血症。2007ACC 公布托伐普坦的EVEREST 试验,该试验主要考察血管加压素受体拮抗剂对急性心力衰竭失代偿病人的临床状况、患病率、死亡率的影响。证实了托伐普坦对慢性心力衰竭治疗无效,仅用于急性期治疗。

3 、他汀类药物在心力衰竭中的作用

基础研究表明羟甲基戊二酸单酰CoA ( HMG2CoA) 还原酶抑制剂,已有研究证实他汀类药物可以通过抗炎、改善血管内皮功能等,改善慢性心力衰竭病人的生存率[3 ] 。另有研究表明他汀类药物可以下调Ang Ⅱ受体,改善心率变异性,这可能对预防恶性心律失常改善预后有益。Horwich 等[4 ]回顾性分析中发现,他汀类药物治疗不仅可以改善缺血性心力衰竭预后,还可以延长非缺血性心力衰竭的生存时间。

Node 等[5 ] 在扩张型心肌病研究发现,短期服用他汀类药物,N YHA 心功能分级、心功能恢复、射血分数显著高于对照组。Mozaffarian 等[6 ] 对1 153 例严重心力衰竭病人进行前瞻性研究,用单变量、多变量Cox 比例风险模型分析发现,服用他汀类药物可降低62 %的死亡风险。目前正在进行的CORNOA、GISSI2HF、UNIVERSE 临床试验将进一步揭示他汀类药物用于CHF 病人的潜在治疗作用。

4 、EPO一种新的广泛性机体保护因子

近年研究表明,心力衰竭病人贫血发生率约40 %～50 % ,并随心力衰竭程度加重而逐渐升高,在心功能IV 级的病人,其发生率可高达80 %[7 ,8 ] 。近年来,促红细胞生成素( EPO) 作为一种新的细胞保护剂,其应用范围涉及心肌梗死和心力衰竭。

有研究在20 例急性心肌梗死(AMI) 接受冠状动脉介入( PCI) 术的病人中对EPO 治疗的安全性进行了研究,发现EPO 组几乎没有出现红细胞比容升高,而祖细胞数量却明显增加。Mancini等[9 ]研究显示,在中重度心力衰竭病人应用EPO 治疗均可以明显提高病人运动耐量,改善生活质量。

5 、醛固酮拮抗剂的应用

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 无法完全控制组织RAS , ACEI 应用数月后,血醛固酮水平升高,出现“醛固酮逃逸现象”。心力衰竭时血中醛固酮浓度升高,可为正常时的20 倍,过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化,易致室性心律失常及猝死。而螺内酯抑制醛固酮及其受体作用。

5. 1 　螺内酯

螺内酯治疗CHF 已超越传统观念。扩血管,拮抗NE、Ang Ⅱ对心脏结构和功能的不良作用,抑制交感神经系统(SNS) 过度激活。RAL ES 试验(随机的螺内酯评价研究) 表明,严重心力衰竭病人,在标准治疗的基础上加用小剂量螺内酯(每日用量不超过25 mg) ,可显著改善症状,减少心力衰竭病人住院时间,延长生存期,其中心力衰竭恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降,但其引起激素相关的副反应较多。

5. 2 　依普利酮

选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮(eplerenone) 对其他类固醇受体(如雄激素、孕激素受体) 的作用极小。因此, 其性激素样副反应较螺内酯少。

早期报道,NYHA Ⅱ级～ Ⅳ级心力衰竭病人,用依普利酮明显减轻心力衰竭的严重程度。用心血管疾病的动物模型也证明其改善内皮功能,减少胶原堆积和抑制重构,对心、脑、肾等器官有明显保护作用。2003 年在ACC 公布的EPHESUS[10 ]证实了选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮有改善急性心肌梗死后射血分数减低病人预后的作用,选择性醛固酮拮抗剂,用于中、重度心力衰竭。

5. 3 　托拉塞米　拖拉塞米是具有醛固酮受体拮抗作用的袢利尿剂,T1 / 2 较长、生物利用度较高,为76 %～96 % ,吸收不受药物影响。利钠利尿活性是呋塞米的8 倍,而排钾作用弱于呋塞米;心功能改善作用优于呋塞米,抑制Ang Ⅱ的收缩血管和促生长作用。

托拉塞米的死亡率及低血清钾的发生率低于呋塞米,此为其抗醛固酮作用所致。此作用可能是其降低严重心力衰竭病人病死率的原因,因此可推荐用于进展性心力衰竭的治疗。

6 、β受体阻滞剂使用范围进一步扩大

除对有心力衰竭症状和射血分数降低的病人使用β受体阻滞剂的建议外,对心肌梗死病人由以前的“近期发生心肌梗死的病人,无论射血分数如何,应使用β受体阻滞剂”扩展为“近期或曾经发生心肌梗死的病人,无论射血分数如何,均应使用β受体阻滞剂”。

在轻中度( Ⅱ级～ Ⅲ级) CHF 病人ACEI 和β受体阻滞剂孰先孰后使用的问题上,CIBIS Ⅲ研究提供了“可以自由选择”的证据,这也是对当前CHF 治疗指南的一个挑战。对轻中度( Ⅱ级～ Ⅲ级) CHF 病人,初始治疗是先应用ACEI 还是β受体阻滞剂,医生可根据病人的具体情况做出因人而异的决定。如心率快、室性早搏多的病人,可先用β受体阻滞剂。但无论先用哪类药,尽早两类药物联合应用更为重要,以使病人早日获益。

7 、钙增敏剂左西孟旦

左西孟旦(Levosimendan) 为钙增敏药,具有增加心脏功能及扩管作用。短期使用能改善血流动力学参数和临床状态。治疗急性心力衰竭方面已获得较好效果。但其是否降低病死率尚不清楚。可能机制是： ①钙增敏作用,能在不增加细胞内Ca2 +浓度条件下,加强心肌收缩性,可避免胞内Ca2 + 过高所引起的不良后果,节约部分供Ca2 + 转运所耗能量; ②开放钾通道而扩张血管。

8 、致炎性细胞因子拮抗剂免疫治疗

细胞因子包括肿瘤坏死因子( TNF) 、白细胞介素、干扰素、淋巴毒性因子、转化生长因子β等,其主要的生物学效应是：炎症形成、细胞增殖和转化、细胞凋亡。近年研究发现CHF 时致炎性细胞因子主要为TNF2α,这些致炎性细胞因子参与了心肌细胞凋亡以及心室重构过程。

免疫球蛋白样二聚体依那西普是TNF2α的有效抑制物,Deswal 等[11 ] 研究观察N YHA Ⅲ级心力衰竭病人应用依那西普与安慰剂对比治疗,结果表明射血分数、6 min 步行试验、生活质量均得到改善。Torre2Amione 等[12 ] 对N YHA Ⅲ级～ Ⅳ级心力衰竭病人,分别在常规治疗基础应用Celacade 和安慰剂处理,结果两组射血分数和6 min 步行试验无明显差异,而病死率和再住院率实验组显著降低。免疫治疗是否能控制心力衰竭的发展仍需进一步研究。

9 、抗抑郁治疗在心力衰竭中的作用

第56 届ACC 年会公布了一项对近两万老年病人的心力衰竭高危因素研究发现,流行病学资料显示抑郁与心力衰竭的联系密切,对老年人的健康危害甚大。因抑郁而接受治疗的病人有显著不良的总体结局,总死亡率(OR + 28 %) ,急性心肌梗死(OR + 36 %) ,任何原因的再住院率(OR + 18 %) ,结果显示抑郁与心力衰竭有令人惊奇的高危联系。

从而发现心理健康因素的检测对老年人心力衰竭的治疗有极重要意义。合作研究者2意大利ANMCO 中心的Maggioni 博士认为,在家庭护理模式中应对心力衰竭病人检测和治疗抑郁以提高病人生活质量。

10 、中药芪苈强心胶囊

芪苈强心胶囊主要以黄芪、附子、红花、葶苈子、泽泻等药物组成,全方以益气温阳药治其病本,辅以活血通络药,使气旺血行络通,阻断血瘀络阻的病理中心环节,兼用利水消肿药以治其标。从中医络病学说探讨,心气虚乏、运血无力是慢性心力衰竭发生的中医病机之本,而血运无力、络脉瘀阻则为其病机之中心环节[13 ] 。

络脉瘀阻日久,其末端进行的津血互换障碍,过多的津液不能回流聚于络外而发为水肿。这与西医学神经内分泌系统激活为心力衰竭发生的早期表现,神经内分泌系统参与的心室重构是其基本机制的新概念相似。

结合该药药理研究,芪苈强心胶囊既能增加心肌收缩力、增加心排血量、增加肾血流量、利尿消肿,改善血流动力学,缓解心力衰竭症状,具有传统强心、利尿、扩血管作用,又能明显抑制肾素2血管紧张素2醛固酮系统,降低Ang Ⅱ、抑制醛固酮升高,明显阻抑室壁厚度的增加,增加心脏指数及减少心室重塑,从而改善心力衰竭的生物学基础。

全方标本兼治,从多途径,多环节,多靶点治疗心力衰竭,体现复方中成药在治疗心力衰竭方面综合优势。